STERILE AUGENTROPFEN HERSTELLEN – TEIL 2

Sterile konservierte und unkonservierte Augentropfen herstellen klingt nach komplizierter Rezepturarbeit mit Lösen, Filtrieren und Abfüllen. Mikrobielle oder partikuläre Verunreinigungen können am Auge schwere Folgen haben. Wer sterile Augentropfen herstellen will, muss vor der ersten Einwaage klären, wie Sterilität erreicht und bis zur Anwendung erhalten wird. Zum Verfahren gehören Packmittel, Wirkstoff, Hilfsstoffe und Filter.

Teil 1 dieser Miniserie hat die Voraussetzungen für sterile Arzneiformen beschrieben. Nun geht es darum, wie man sterile Augentropfen herstellt und zwischen Hitzesterilisation, Entkeimungsfiltration und aseptischer Herstellung unterscheidet. Nicht jede Lösung verträgt Hitze oder darf konserviert werden. Das Herstellen steriler Augentropfen beginnt deshalb mit einer vollständigen und korrekten Herstellungsanweisung und natürlich der Planung.

Bevor PTA sterile Augentropfen herstellen, müssen Verordnung und Herstellbarkeit pharmazeutisch geprüft sein, denn das Sterilisationsverfahren wird nicht erst nach der Zubereitung ausgewählt. Die Plausibilitätsprüfung führt Löslichkeit, Konzentration, Stabilität, Konservierung, Packmittel und Anwendungsdauer zusammen. Eine NRF-Vorschrift zeigt sicher, wie sich sterile Augentropfen herstellen lassen.

Vor der Herstellung sind insbesondere festzulegen:

• pH-Wert, Osmolalität und Isotonisierung
• Konservierung oder Einzeldosis
• Sterilisationsverfahren und Filter
• Ansatzüberschuss und Inprozessprüfungen
• Packmittel, Lagerung und Haltbarkeit

Konservierte und unkonservierte Augentropfen müssen steril und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Als Orientierung gelten außerdem ein pH-Wert von annähernd 7,4 (euhydrisch), für annähernde Isotonie nennt das DAC/NRF 280 plus oder minus 20 Milliosmol pro Kilogramm (mosmol/kg).

Zum Herstellen steriler Augentropfen braucht man also eine standardisierte Vorschrift oder belastbare Daten.

Hitzesterilisiert lassen sich sterile Augentropfen herstellen – mit größter Sicherheit im verschlossenen Endbehältnis. Sterile Augentropfen lassen sich mit dieser Methode aber nur herstellen will, wenn die Lösung hitze- und druckstabil und auch das Packmittel dafür geeignet ist.

Standard sind 15 Minuten bei 121 Grad Celsius (°C) im gesättigten, gespannten Wasserdampf. Dieses Sterilisationsverfahren scheitert bei üblichen Augentropfen jedoch oft am Behältnis und kommt eher für Augenbäder oder verschweißbare Einzeldosen infrage.

Für thermolabile Lösungen ist die Entkeimungsfiltration das häufigste Sterilisationsverfahren für Augentropfen. Hydrophile Membranfilter mit 0,2 oder 0,22 Mikrometern (µm) nominaler Porenweite halten Bakterien zurück – damit lassen sich sterile Augentropfen herstellen. Suspensionen erfordern dagegen eine aseptische Herstellung unter Reinraumbedingungen.

Entscheidend ist das für Rezeptur und Packmittel belegte Sterilisationsverfahren für konservierte und unkonservierte Augentropfen.

Beim Sterilisationsverfahren für Augentropfen durch Filtration ist die erneute Kontamination die größte Gefahr, wenn PTA oder Apotheker*innen sterile Augentropfen herstellen. Am vorbereiteten Rezepturarbeitsplatz ist die Herstellung nur in einem nahezu geschlossenen System vertretbar. Dafür liegen Flasche und Verschlussteile gemeinsam in einer ausreichend großen Sterilschutzfolie.

Der Ablauf lässt sich so zusammenfassen:

1. Arbeitsplatz, Hände und Geräte nach Hygieneplan vorbereiten
2. Sterilschutzfolie prüfen und die Einstichstelle desinfizieren
3. Lösung aufziehen, Kanüle wechseln und sterile Filtrationseinheit aufsetzen
4. Einen vorgeschriebenen Vorlauf als Erstfiltrat verwerfen. Dafür ist es sinnvoll, mit 20 Prozent Überschuss zu arbeiten – also wenn 10 Gramm Augentropfen abgegeben werden sollen mit 12 Gramm zu rechnen.
5. Folie durchstechen, filtrieren und die Flasche darin verschließen
6. Filterintegrität prüfen und das Ergebnis dokumentieren

Wer auf diese Art sterile Augentropfen herstellen möchte, darf die sterilen Verbindungen weder berühren noch unsteril ablegen. Kontaminierte Teile werden ersetzt. Auch für die pH-Probe und mögliche Abfüllverluste kann neben dem erwähnten Vorlauf ein begründeter Ansatzüberschuss nötig sein.

Der Bubble-Point-Test prüft die Filterintegrität, nicht die Sterilität des Endprodukts. Beim NRF-Handverfahren wird eine Zehn-Milliliter-Spritze mit Luft gefüllt. Bei einem mit wässriger Lösung benetzten intakten Filter darf ein beständiger Blasenstrom erst nach Kompression auf weniger als zwei Milliliter auftreten. Maßgeblich ist der für den konkreten Filter festgelegte Grenzwert. Fällt der Test durch, müssen Sie mit neuem Filter und neuen sterilen Packmitteln erneut sterile Augentropfen herstellen.

Nach Eingriffen oder bei verletzten Augen sind unkonservierte Augentropfen die erste Wahl – auch bei langer Anwendungsdauer können Konservierungsmittel unerwünscht sein. Packmittel und Herstellungsbedingungen ersetzen das antimikrobielle Sicherheitsnetz. Mikrobiell anfällige unkonservierte Augentropfen gehören in Einzeldosisbehältnisse verpackt. Refluxfreie Mehrdosenflaschen sollen unter Laminar-Air-Flow befüllt werden.

Zum Sterilisationsverfahren für unkonservierte Augentropfen beschreibt das aktuelle NRF ein nahezu geschlossenes Spritzensystem. Reinraumbedingungen sind anzustreben, doch nach einer Risikobeurteilung kann es im Einzelfall auch am Rezepturarbeitsplatz eingesetzt werden. Wer sterile Augentropfen auf diese Weise herstellen will, filtriert direkt in sterile Einmalspritzen, verschließt sie sofort und kennzeichnet sie mit „Nicht zur Injektion!“.

Unkonservierte Augentropfen sind nach dem Öffnen zum einmaligen Gebrauch bestimmt, die Reste werden von den Kund*innen verworfen. Nur bakterienfrei filtrierte unkonservierte Augentropfen sollen bei Raumtemperatur möglichst innerhalb eines Tages nach der Herstellung verwendet werden. Eine längere Lagerung benötigt eine Vorschrift, die Stabilität, Packmittel und Auftauverhalten absichert.

Unkonservierte Augentropfen lassen nach dem Öffnen kaum Fehlertoleranz.

Die Rezepturvorschrift nach NRF 15.15 führt sowohl konservierte als auch unkonservierte Augentropfen auf. Indometacin ist lichtempfindlich, schwer wasserlöslich und thermolabil. Um sterile Augentropfen herstellen zu können, wird der fein verriebene Wirkstoff ohne Erwärmung in einer alkalischen Borat-Phosphat-Lösung gelöst.Nach höchstens fünf Minuten stellt der saure Phosphatanteil pH 7,0 bis 7,5 ein. Mannitol isotonisiert die Rezeptur.

Die Lösung wird unverzüglich durch einen hydrophilen Polyethersulfon-Filter filtriert, ein Milliliter Vorlauf wird verworfen. Die konservierte Variante mit Thiomersal wird in eine Mehrdosenflasche abgefüllt. Unkonservierte Augentropfen werden zu mindestens 0,5 Milliliter (ml) in sterile Kunststoffflaschen oder Einmalspritzen abgefüllt. Ihre Laufzeit beträgt eine Woche bei höchstens 8 °C oder sechs Monate unter minus 15 °C. Wer sterile Augentropfen herstellen will, benötigt eigene Stabilitätsdaten.

Damit PTA und Apotheker*innen reproduzierbar sterile konservierte und unkonservierte Augentropfen herstellen, werden Kontrollen mit Sollwerten festgelegt. Zum Sterilisationsverfahren gehören Rückwägung, Temperatur, Farbe, Klarheit, Schwebeteilchen, pH-Wert und der Bubble-Point-Test. Hinzu kommen Sterilschutzfolie, Füllmenge und Verschluss. Freigegeben wird ohne Öffnen am konfektionierten Produkt.

Auf das Etikett gehören Anwendung, Gebrauchsanweisung, Konservierungsmittel, Lagerung und Haltbarkeit. Einzeldosen erhalten die Kennzeichnung „Nur zum Einmalgebrauch, Reste verwerfen“, Spritzen zusätzlich „Nicht zur Injektion!“. Auch öffentliche Apotheken können sterile Augentropfen herstellen, der Prozess endet aber erst mit dokumentierter Kontrolle, Kennzeichnung und Freigabe.

Die Sterilität lässt sich bei einer einzelnen Rezeptur nicht nachträglich beweisen. Sicherheit entsteht aus geringer Ausgangskeimzahl, dem geeigneten Sterilisationsverfahren für konservierte und unkonservierte Augentropfen, sterilen Komponenten und lückenloser Dokumentation.

Nur dann lassen sich sterile Augentropfen herstellen und verantwortbar abgeben. Fehlt ein Glied, sollte lieber ein entsprechend ausgestatteter Betrieb übernehmen.

Quellen:
DAC/NRF: Allgemeine Hinweise I.8 „Zubereitungen zur Anwendung am Auge“, aktueller Stand.
DAC/NRF: DAC-Anlagen A und B, aktueller Stand.
DAC/NRF: Neutrale Indometacin-Augentropfen 0,1 Prozent / ohne Konservierung, NRF 15.15.
https://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/
https://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/fuer-abonnenten/rezepturtipp/rezepturtipps-2025/inhalte-zu-augenzubereitungen-aktualisiert
https://www.abda.de/fileadmin/user_upload/assets/Praktische_Hilfen/Leitlinien/Rezeptur_Defektur/AWB_Zubereitungen_Auge.pdf
https://www.abda.de/fuer-apotheker/qualitaetssicherung/leitlinien/leitlinien-und-arbeitshilfen/herstellung/
https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/__7.html
https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/__14.html
https://pheur.edqm.eu/