STERILE ARZNEIFORMEN SICHER HERSTELLEN – TEIL 1

Sterile Arzneiformen gehören zu den anspruchsvollsten Zubereitungen der Rezeptur, darunter Arzneimittel zur Anwendung am Auge. Gelangen Mikroorganismen oder Fremdpartikel in das Präparat, können die Folgen für die Kunden schwerwiegend sein. Sterile Arzneiformen sind deshalb so zu planen, dass Kontaminationen möglichst ausgeschlossen sind.

Nach § 4 ApBetrO muss jede öffentliche Apotheke sterile Arzneiformen herstellen können; Sterilisation und Sterilisationsverfahren richten sich nach der Zusammensetzung des Arzneimittels. Gemeint sind vor allem sterile Augenzubereitungen. Ausdrücklich ausgenommen sind Arzneimittel zur parenteralen Anwendung. Ob die Herstellung möglich ist, hängt vom Verfahren und der Ausstattung ab.

Auch Parenteralia, also Arzneimittel, die unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts beispielsweise als Injektion oder Infusion verabreicht werden, sind sterile Arzneiformen. Ihre Herstellung erfordert jedoch besondere räumliche, technische und organisatorische Voraussetzungen. Dazu gehören ein ausschließlich dafür genutzter Herstellungsraum mit Schleuse, qualifizierte Reinraumbedingungen und – bei aseptischen Verfahren – besonders hohe Anforderungen an die Luftreinheit und Prozesskontrolle.

Solche Voraussetzungen für die Sterilisation und Sterilisationsverfahren sind in einer gewöhnlichen öffentlichen Apotheke in der Regel nicht gegeben, daher wird die Parenteralia-Herstellung in dieser Serie über sterile Arzneiformen nicht weiter behandelt.

Eine desinfizierte Arbeitsfläche allein reicht für sterile Arzneiformen nicht aus. Benötigt werden

• eine schriftliche Herstellungsanweisung,
• festgelegte Hygienemaßnahmen,
• geschultes Personal,
• geeignete Ausgangsstoffe
• sowie sterile oder sterilisierbare Geräte
• und Packmittel.

Das Sterilisationsverfahren für sterile Arzneiformen, seine Parameter und die Kontrollen müssen vor Beginn feststehen. Alle Maßnahmen sind im Hygieneplan und im Qualitätsmanagementsystem zu verankern und zu dokumentieren.

Für sterile Arzneiformen wird der Arbeitsplatz freigeräumt, vor Zugluft geschützt, gereinigt und desinfiziert. Produktberührende Geräte werden sterilisiert oder als sterile Einmalartikel verwendet; Packmittel erst unmittelbar vor Gebrauch geöffnet. Bei einer Sterilfiltration gehört die Prüfung der Filterintegrität zum Prozess.

Eine hohe Ausgangskeimzahl lässt sich nicht „reparieren“. Bei der Sterilisation in der Apotheke gilt: Je geringer die Keimzahl vor dem Sterilisationsverfahren, desto sicherer und materialschonender kann es ablaufen.

Für sterile Arzneiformen sind Sterilität, Partikelfreiheit und Behältnisintegrität eigenständige Qualitätsmerkmale.

Soweit Wirkstoff, Hilfsstoffe und Packmittel es vertragen, wird das Endbehältnis sterilisiert. Die terminale Sterilisation bietet als Sterilisationsverfahren für sterile Arzneiformen die größte Sicherheit, weil anschließend keine offene Abfüllung erfolgt. Erst wenn das unmöglich ist, kommen Sterilfiltration und aseptische Weiterverarbeitung infrage. Auch europäische Vorgaben geben der terminalen Sterilisation Vorrang.

Bei der Dampfsterilisation wird mit gesättigtem Wasserdampf im Autoklaven gearbeitet. Für thermostabile wässrige Augentropfen und Augenbäder nennt die BAK-Arbeitshilfe 121 Grad Celsius (°C) für 15 Minuten; auch hydrophile Augengele sind geeignet. Rezeptur und Primärpackmittel müssen Temperatur, Feuchtigkeit und Druck aushalten. Bei diesem Sterilisationsverfahren beginnt die Sterilisation in der Apotheke erst, wenn das gesamte Sterilisiergut 121 °C erreicht hat. Es eignet sich nur für thermostabile sterile Arzneiformen.

Als weiteres Sterilisationsverfahren kommt zur Sterilisation trockene Hitze zum Einsatz. Es eignet sich für Glas-, Porzellan- und Metallgeräte sowie thermostabile wasserfreie Zubereitungen. Ölige Augentropfen und hydrophobe Augensalbengrundlagen können etwa bei 160 °C zwei Stunden behandelt werden.

Wasserhaltige Lösungen sind für die Sterilisation mit trockener Hitze ungeeignet.

Geräte bleiben nach der Sterilisation bis zum Einsatz für sterile Arzneiformen geschützt verpackt.

Für öffentliche Rezepturbetriebe besitzen Strahlen- und Gassterilisation keine praktische Bedeutung. Diese Sterilisationsverfahren erfordern Spezialanlagen, umfangreiche Validierungen und bei der Gassterilisation die sichere Entfernung möglicher Rückstände. Für sterile Arzneiformen sind sie daher keine realistische Option.

Dieses Sterilisationsverfahren eignet sich zur Sterilisation thermolabiler Lösungen für sterile Arzneiformen. Dazu dienen bakterienzurückhaltende Membranfilter mit 0,2 oder 0,22 Mikrometern Porenweite: hydrophile für wässrige, geeignete hydrophobe für ölige Lösungen. Das Verfahren entfernt auch viele Partikel, eignet sich also nur für echte Lösungen. Suspensionen, Salben und Cremes lassen sich nicht sterilfiltrieren.

Soll die Apotheke die Sterilisation durch Filtration durchführen, muss ihr Sterilisationsverfahren eine erneute Kontamination verhindern. Die Lösung gelangt direkt in ein steriles Behältnis und wird verschlossen. Möglich ist die Filtration in eine steril verpackte Augentropfenflasche; deren Schutzverpackung wird erst danach entfernt. Ein Integritätstest (Bubble-Point-Test) bestätigt, dass der Filter intakt ist. So bleiben sterile Arzneiformen bei der aseptischen Weiterverarbeitung geschützt.

Ein Reinraum kontrolliert Luft, Partikel- und Keimzahlen, Luftführung, Druckverhältnisse sowie Personal- und Materialwege. Eine Laminar-Air-Flow-Werkbank erzeugt dagegen nur lokal eine besonders reine Luftströmung und macht den Rezepturraum nicht zum Reinraum. Vor der Sterilisation in der Apotheke ist daher zu prüfen, ob das Sterilisationsverfahren unter diesen Bedingungen sichere sterile Arzneiformen gewährleistet.

Konservierte wässrige Augentropfen im Mehrdosenbehältnis lassen sich in einem vorbereiteten Rezepturbetrieb auch ohne vollständigen Reinraum herstellen. Nötig sind eine standardisierte Vorschrift, keimarme Ausgangsherstellung, sterile Geräte und Packmittel sowie die geschlossene Sterilfiltration in das Endbehältnis.

Das Konservierungsmittel ersetzt die Sterilisation in der Apotheke nicht – egal welches Sterilisationsverfahren gewählt wird – sondern hemmt nach dem Öffnen eingebrachte Keime. Wasserhaltige Mehrdosenpräparate für das Auge sind zu konservieren, sofern sie nicht ausreichend antimikrobiell wirken. Unter diesen Bedingungen sind sterile Arzneiformen sicher herstellbar.

Deutlich kritischer sind unkonservierte wässrige Augentropfen, Augenbäder und halbfeste ophthalmische Zubereitungen. Dafür fordert die BAK-Arbeitshilfe Laminar-Air-Flow-Bedingungen. Präparate für verletzte oder operierte Augen sowie für chirurgische Eingriffe dürfen nicht konserviert werden und sind in Einzeldosisbehältnisse abzufüllen. Fehlen Ausstattung und ein qualifiziertes Verfahren für sterile Arzneiformen, sollte an einen spezialisierten Betrieb verwiesen werden.

Für wässrige Augenzubereitungen ist Wasser für Injektionszwecke nach Ph. Eur. zu verwenden; es kann durch Destillation hergestellt werden. Eine Standardarbeitsanweisung regelt Herstellung, Reinigung, Wartung, Prüfungen und Dokumentation; die Qualität wird regelmäßig extern kontrolliert.

Fehlt ein geeignetes Gerät, muss Wasser zur Injektion als Fertigarzneimittel in ausreichender Menge vorrätig sein. Oft ist ein industriell hergestelltes Fertigarzneimittel in kleinen Behältnissen praktischer und mikrobiologisch sicherer. Für sterile Arzneiformen legt die Apotheke Wasserqualität und Sterilisationsverfahren fest und dokumentiert die Sterilisation.

Gereinigtes oder frisch abgekochtes Wasser genügt für sterile Arzneiformen nicht. Entscheidend ist die für die jeweilige Zubereitung vorgeschriebene Wasserqualität.

Sterile Arzneiformen lassen sich im Rezepturbetrieb herstellen, aber nicht jede sterile Zubereitung gehört dorthin. Im Endbehältnis sterilisierbare Präparate und konservierte Augentropfen sind unter geeigneten Bedingungen realistisch. Unkonservierte Augenpräparate erfordern dagegen eine besonders kritische Prüfung der räumlichen, technischen und personellen Voraussetzungen.

Das Weiterverweisen an einen spezialisierten Betrieb ist konsequente Qualitätssicherung, kein Eingeständnis mangelnder Kompetenz. Sterilisationsverfahren und Sterilisation sind in der Apotheke nur sicher, wenn die erforderliche Qualität im gesamten Herstellungsprozess gewährleistet wird. So bleiben sterile Arzneiformen sicher – und die eigenen Grenzen klar.

Quellen:
https://www.abda.de/fileadmin/user_upload/assets/Praktische_Hilfen/Leitlinien/Rezeptur_Defektur/AWB_Zubereitungen_Auge.pdf
https://www.abda.de/fileadmin/user_upload/assets/Praktische_Hilfen/Leitlinien/Rezeptur_Defektur/VA_Wasser.pdf
https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/__4.html
https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/__4a.html
https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/__35.html
https://www.gesetze-im-internet.de/apobetro_1987/
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-sterilisation-medicinal-product-active-substance-excipient-and-primary-container_en.pdf
Iris Cutt: „Wurm: Galenische Übungen“, Govi, 20. überarbeitete Auflage 2019.