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01. Dezember 2017

Einfach nicht füreinander bestimmt

Mann und Frau Rücken an Rücken
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln oder zwischen Arzneiund Lebensmitteln sind keine Seltenheit. Kennen Sie die Klassiker unter den Interaktionen und checken Sie die Risiken bei jedem Kunden?

Bei gleichzeitiger Anwendung können sich verschiedene Arzneistoffe untereinander beeinflussen. Dabei kann es zu unerwünschten, aber auch zu erwünschten Interaktionen kommen, die man sogar therapeutisch nutzen kann. Ein Beispiel dafür ist die bei der Parkinson-Therapie genutzte Kombination von L-Dopa und einem peripheren Decarboxylasehemmer, der dafür sorgt, dass die Umwandlung von L-Dopa zu Dopamin erst im Zentralen Nervensystem (ZNS) geschieht. Die eigentlich wirksame Substanz Dopamin kann die Blut- Hirn-Schranke nicht überwinden und würde sonst gar nicht erst an den Wirkort gelangen. Die Vorstufe, die Aminosäure L-Dopa, kann es. Ein kluger Schachzug, die beiden Substanzen miteinander zu kombinieren! Auch die Wirkung eines Antidotes zusammen mit dem entsprechenden Arzneistoff oder Gift kann als Arzneimittelinteraktion gesehen werden – beispielsweise der Effekt des Opioidantagonisten Naloxon bei einer Opioidvergiftung oder der Einsatz von Physostigmin bei einer Vergiftung mit Tollkirschen.

Meist sprechen wir jedoch im Zusammenhang mit Wechselwirkungen von unerwünschten Effekten. Dies können – je nachdem wie die beiden Substanzen interagieren – eine Wirkungsabschwächung, aber auch eine verstärkte Wirkung mit entsprechenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sein. Bei weitem nicht alle theoretisch denkbaren Wechselwirkungen sind allerdings auch klinisch relevant. Einige sind nur theoretisch denkbar, haben aber in der Praxis noch nie zu einem Problem geführt. Wie man sich leicht vorstellen kann, steigt die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit der Zahl der eingenommenen Medikamente. Die Polymedikation bei älteren Patienten erhöht das Risiko. So nehmen 65-jährige Patienten im Durchschnitt fünf Arzneimittel zu sich. Die Gruppe der 75- bis 84-Jährigen nimmt im Schnitt sechs oder mehr, in Einzelfällen bis zu zwölf Arzneimittel ein. Häufig werden Wechselwirkungen dann gar nicht als solche erkannt.

Manchmal werden die Beschwerden als neues Symptom einer Erkrankung oder gar als neue Erkrankung fehlinterpretiert. Wechselwirkungen treten nicht nur dann auf, wenn man zwei Arzneimittel tatsächlich zeitgleich einnimmt. Es hängt vom Mechanismus ab, der dahintersteckt. In circa 20 Prozent der beobachteten Interaktionen ist der genaue Mechanismus unbekannt. Ist er aber bekannt, so ist er auch vorhersagbar und damit vermeidbar. Dennoch sind Metaanalysen zufolge sieben Prozent aller Krankenhausaufnahmen die Folge von Arzneimittelwechselwirkungen. Heute wird bereits in der präklinischen und klinischen Entwicklung eines Arzneistoffes das Interaktionspotenzial zum Beispiel aufgrund seines Verhaltens an metabolisierenden Enzymen charakterisiert. Allerdings werden auch heute noch nach der Zulassung bis dahin nicht erfasste Arzneimittelinteraktionen beobachtet.

Mit steigenden und immer komplexeren Anforderungen für die Zulassung neuer Arzneimittel liegen Hinweise auf viele potenzielle Interaktionen aber bereits vor der Marktzulassung vor. Wechselwirkungen können in jeder Phase, die der Arzneistoff im Köper durchläuft, auftreten. Man unterscheidet zum besseren Verständnis des zugrundeliegenden Mechanismus pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen Die Pharmakokinetik umfasst, vereinfacht ausgedrückt, alles, was der Organismus mit dem Arzneistoff macht. Es beginnt mit der Freisetzung des Arzneistoffes aus der Arzneiform, gefolgt von der Resorption, der Verteilung im Körper, dem Um- oder Abbau, also der Metabolisierung und endet mit der Ausscheidung. Während dieser ganzen pharmakokinetischen Phase kann es zu Wechselwirkungen mit anderen Stoffen kommen. Die Vorhersage dieser Wechselwirkungen ist schwierig, da sie häufig nicht arzneistoffspezifisch sind.

WAS BEDEUTET CYP3A4?
Die Cytochrome P450, abgekürzt einfach CYP genannt, sind eine Familie von Enzymen, die ubiquitär, also in praktisch allen lebenden Organismen vorkommen und wichtige physiologische Aufgaben beim Metabolismus körpereigener und körperfremder Substanzen erfüllen. Für uns spielen sie eine große Rolle beim Abbau von Arzneistoffen. Sie führen Sauerstoff in das Substrat ein, wodurch es besser wasserlöslich wird und schneller über die Niere ausgeschieden werden kann. Die CYP-Isoenzyme metabolisieren über die Hälfte der heute auf dem Markt befindlichen Arzneistoffe. Man gliedert die Cytochrome in Familien, Unterfamilien und zuletzt in die einzelnen Enzyme. Die Einteilung wird aufgrund von Ähnlichkeiten in der Aminosäuresequenz vorgenommen. Auf die Abkürzung CYP folgt eine Zahl für die Familie, ein Buchstabe für die Unterfamilie und eine weitere Zahl für das einzelne Enzym. Beim Menschen hat man etwa 60 verschiedene CYP-Isoenzyme gefunden. Für den Abbau von Arzneimitteln ist meist CYP3A4 zuständig. Es kann von allen CYP-Isoenzymen das breiteste Spektrum an Substraten metabolisieren. Zu finden sind die Cytochrome hauptsächlich in der Leber, einige jedoch auch im Darm, in der Niere und in der Lunge. CYP3A4 hat seinen Einsatzort neben der Leber auch im Darm.

 

 

Quelle: Landesapothekerkammer Baden-Württemberg, September 2016.

Wechselwirkungen bei der Resorption Ein typisches Beispiel dafür ist die zwischen basischen oder sauren Arzneistoffen und Antazida. Das Antazidum erhöht den pH-Wert im Magen, wodurch sich die Resorptionsquote der anderen Arzneistoffe verändert. Da sehr viele Arzneistoffe schwache Säuren oder Basen sind, gilt die allgemeine Empfehlung, generell einen Abstand von zwei Stunden zur Einnahme des Antazidums einzuhalten. Auch die Verlängerung oder Verkürzung der Verweildauer im Magen-Darm- Trakt durch ein Arzneimittel kann zu einer Wechselwirkung mit anderen Substanzen führen. So können beispielsweise Laxanzien die Verweildauer anderer Arzneistoffe verkürzen, während Opioide sie durch ihre obstipierende Wirkung verlängern. Von Bedeutung in der Praxis sind auch Komplexbildungen.

Entstehen bei der zeitgleichen Einnahme unlösliche und damit nicht mehr resorbierbare Komplexverbindungen, kann es zu Therapieversagen kommen. Bekannt ist die gleichzeitige Einnahme von Tetrazyklinen, Schilddrüsenhormonen oder auch Bisphophonaten zur Osteoporosetherapie mit mehrwertigen Metallkationen, wie Calcium-, Magnesiumoder Eisen-Ionen. Die Kationen können nicht nur aus entsprechenden Mineralstoffpräparaten stammen, sondern auch aus Antazida oder aus Lebensmitteln, wie Milch und Milchprodukten. Deswegen ist der Hinweis darauf bei der Abgabe von Tetrazyklinen, Schilddrüsenhormonen und Bisphosphonaten so wichtig. Wird ein Abstand von zwei Stunden eingehalten, so treffen die Stoffe nicht aufeinander und die Gefahr ist gebannt. Breitspektrum-Antibiotika schädigen nicht nur pathogene Keime, sondern auch die physiologischen Darmbakterien.

Sie können dadurch den enterohepatischen Kreislauf jener Substanzen unterbrechen, die in der Leber konjugiert und anschließend im Darm wieder gespalten und erneut resorbiert werden. Solche Interaktionen betreffen zum Beispiel die weiblichen Sexualhormone, die dadurch vermehrt ausgeschieden werden und keine ausreichend hohen Blutspiegel erreichen. Es besteht die Gefahr einer unerwünschten Schwangerschaft trotz Einnahme der Pille. Hier nützt auch eine versetzte Einnahme mit einem Abstand von einigen Stunden nichts.